在人类基因的遗传世界中，隐藏着许多鲜为人知的秘密。其中，脆性X综合征（FXS）便是一个复杂又神秘的遗传性疾病，它是导致男性智力发育障碍的主要原因之一，也是遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍（ASD）最常见的单基因病。2023年，被列入中国第二批罕见病目录。

什么是“脆性X染色体综合征”？

脆性X综合征(Fragile X syndrome,FXS)是一种X染色体连锁不完全显性遗传疾病。呈现家族聚集性特点。因X染色体末端在缺乏叶酸的培养基中经诱变剂作用后引起脆性X位点FRAXA高度表达，使得X长臂末端产生细丝样断裂而得名。FXS主要是由于智力低下基因1(FMR1)5'端非编码区的三核苷酸重复序列(CGG)n过度扩增，造成遗传物质的稳定性发生改变，从而引起的遗传性智力障碍综合征。

脆性X综合征的发病机制

位于X染色体长臂末端—Xq27.3区域的FMR1基因的CGG重复扩增和异常甲基化，导致编码蛋白FMRP缺失。FMR1基因编码一种RNA结合蛋白即脆性X智力低下蛋白(FMRP)，其主要在大脑和睾丸高度表达，缺乏该蛋白，认知功能和学习能力都会受到影响。认知功能受损的程度与FMRP下降的程度呈正相关。

CGG重复扩增的次数与风险

正常状态：CGG重复次数小于45次，FMR1基因表达正常。

中间型：CGG重复数为45-54次，没有明显的临床表现，但有扩增风险。

前突变：CGG重复数在55-200次时被称为前突变（PM），携带者可能出现轻微认知或行为异常以及震颤、共济失调等临床表现。女性携带者还可能面临早发性卵巢功能不全的风险。

全突变：CGG重复数超过200次被称为全突变，此类型中大约99%的男性会成为FXS患者，30-50%的女性会发生FXS。

脆性X综合征的临床表现

智力低下：男性患者中度及以上智力低下者占80%以上，而女性患者则多表现为轻度智力障碍或学习困难。

特殊面容：长脸、大耳、前额突出、下颌突出、面中部凹陷、高腭弓、唇厚。

巨睾丸：这是脆性X综合征男性患者的特征性改变之一，多数在青春期发生。

行为障碍：多动、注意力不集中、狂躁、攻击性行为、自闭症谱系障碍、癫痫。

语言障碍：会话和言语表达能力发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单调等。

脆性X综合征的遗传特点

脆性X综合征呈X连锁遗传。男性和女性均可为FMR1携带者，并且可以将前突变传递给他们的孩子，但男性与女性的传递呈现截然不同的结果。

1.男性传递

男性FMR1全突变患者多数不能生育；男性携带前突变基因时，其女儿会全部遗传该前突变基因；FMR1的CGG重复在前突变男性中可保持稳定，基本不发生扩增，有时甚至还会发生小幅度的缩减。

2.女性传递

所有FXS患者的母亲都是FMR1前突变或全突变杂合变异携带者；携带FMR1全突变的女性有50%的概率将全突变传递给下一代，生育的男孩有一半的概率为患者；女性前突变携带者在每次怀孕中，有50%的机会将前突变传给其任何性别的孩子；女性前突变的CGG重复在生殖传递中不稳定，会扩增为全突变；只有女性携带的前突变会扩增为全突变，从而导致脆性X综合征。因此对于FXS的防控主要关注女性。

什么样的人群需要进行脆性X基因检测

1.具有FXS和脆性X相关疾病家族史的个体；2.不明原因的全面发育迟缓、智力障碍、语言发育障碍、多动症、孤独症谱系障碍或学习障碍的人群；3.不明原因的卵巢功能下降、反复流产、卵巢早衰、不孕不育、迟发性震颤或小脑共济失调的个体；4.有智力低下、自闭症或行为异常患儿生育史的孕妇；5.FMR1全突变或前突变携带者的女性可在孕中期（18-24周）通过羊水穿刺进行FXS产前诊断，以预防患儿出生。

小结

FXS目前无有效的治疗方法，主要是对症支持治疗。及时进行语言训练、行为干预、结缔组织异常的矫正、精神及神经性病变的药物治疗和助孕等。在脆性X综合征防控方面，可通过分子RP-CE PCR法精确定量CGG重复数，及时发现患者及携带者，找出病因，接受充分的遗传咨询，进行必要的产前诊断。