2025年最新数据显示，全球每年因耐药菌感染死亡人数已突破500万。这场持续80年的攻防战中，β-内酰胺酶作为细菌的核心武器，与人类抗菌药物形成了典型的"矛与盾"关系。下面按时间顺序解析β-内酰胺酶的进化及其催生的抗菌药物上市的历程。

青霉素酶年代

青霉素量产初期，几乎可以对所有的金黄色葡萄球菌有效，1946年正式在美国上市，但在上市一年后，英国医院已发现约一半的菌株携带青霉素酶，这种酶可特异性水解青霉素G的β-内酰胺环，由此拉开了广谱青霉素与早期头孢菌素类年代的大幕。

广谱青霉素与早期头孢菌素类年代

药物化学家通过对青霉素改造获得耐酶青霉素类的药物，如在青霉素引入大位阻基团获得甲氧西林，后续继续开发异恶唑类青霉素苯唑西林。随后第一代的头孢菌素类抗菌药物头孢噻吩和头孢唑林也相继问世。

广谱β内酰胺酶与头孢菌素纪元

1965年在希腊发现了由质粒介导的TEM-1型β-内酰胺酶，1974年在法国分离出SHV-1型β-内酰胺酶，这两种β-内酰胺酶的出现，标志着细菌进化出可以水解耐青霉素酶的抗菌药物，如苯唑西林、氨苄西林、第一代头孢菌素头孢唑林等。与此同时，市场上相继出现了头霉素类、氧亚氨基头孢菌素类抗菌药物和单环类β-内酰胺类，上述药物均可以抑制广谱β-内酰胺酶。

头霉素类的代表药物是头孢西丁；第一个氧亚氨基头孢菌素类抗生素为头孢呋辛，随后头孢曲松和头孢他啶也陆续上市；阿莫西林克拉维酸是第一个含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂；唯一的单环类β-内酰胺类抗菌药物是氨曲南。

ESBLs危机与碳青霉烯登场

1985年是一个具有分水岭意义的时间节点，第一个SHV-1型β-内酰胺酶突变为SHV-2，这是一种超广谱β-内酰胺酶，即ESBL（extended-spectrumβ-lactamase），其特点是能水解各种氧亚氨基头孢菌素类，自此以后人们才真正地对细菌展示出的耐药性刮目相看。

为了抑制ESBL，市场上相继出现了碳青霉烯类和更多的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，如第一个碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南西司他丁，以及目前依然活跃在临床一线的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂哌拉西林他唑巴坦。

AmpC酶与第四代防线

AmpCβ-内酰胺酶也称C类β-内酰胺酶或C类头孢菌素酶，最早于1981年被报道，AmpC酶与ESBL的最大区别在于除了水解氧亚氨基头孢菌素类以外，还能水解头霉素类如头孢西丁，而且对于各种传统的β-内酰胺酶抑制剂不敏感，但碳青霉烯类抗菌药物一般可以抑制该酶的活性，随后美罗培南上市。

碳青霉烯酶与最后防线

碳青霉烯类抗菌药物在β-内酰胺类抗菌药物中是抗菌谱最广、抗菌活性最强的一个亚型，属于抗菌药物中的“终极武器”，对产ESBL和AmpCβ-内酰胺酶的各种肠杆菌科细菌以及非发酵菌（如鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌）所致的感染尤其有效。

然而经过30多年的临床应用，各种能水解碳青霉烯类抗菌药物的碳青霉烯酶已被陆续鉴定，包括染色体或质粒编码的A类碳青霉烯酶、典型的质粒编码的B类金属碳青霉烯酶以及D类碳青霉烯酶。

尽管在2015年上市的头孢他啶阿维巴坦能够抑制KPC酶的活性，但是对于金属酶碳青霉烯酶却无任何抑制作用。2025年6月30日，辉瑞旗下的注射用氨曲南阿维巴坦获得国家药监局正式批准，用于治疗由革兰阴性菌引起的治疗药物选择有限或无替代治疗的成人复杂腹腔内感染、医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎，此次获批标志着我国迎来针对产金属酶碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）的创新治疗。在2025年3月11日国家药监局也给了头孢地尔的受理号，有望今年内上市。

我们或将见证碳青霉烯类细菌（尤其是产金属酶的）得到抑制，而更新的β-内酰胺酶是否也会接踵而至呢？