一文读懂肿瘤免疫治疗

免疫疗法开始以革故鼎新的方式改变癌症的传统治疗范式，从2012年的第一个例子——急性淋巴细胞白血病患者Emily通过CAR-T细胞治疗获得了九年无癌生存期，再到2025年交大科研团队揭示胃癌免疫治疗的抗拒机制，这是一种充分利用人体免疫力反击肿瘤的新型治疗方法，它已经开始为很多病患带来新的希望。现在让我们一同了解肿瘤免疫治疗的机制与原理。

免疫治疗的核心机制：激活人体抗癌特工队

癌症免疫疗法的工作重点是利用人体自身免疫系统攻击癌细胞。一般来说，T细胞是关键的免疫“士兵”，它们会通过攻击肿瘤细胞表面呈递的陌生抗原来展开战斗，但肿瘤细胞会使用不同手段来掩盖自己（譬如说，它们会制造PD-L1蛋白并与T细胞上的受体PD-1结合）或者制造一个免疫抑制环境（比如召集抑制性T细胞），因此它们形成了一个所谓的免疫逃逸机制。然而，肿瘤细胞通过多重机制逃避免疫监视：

1.免疫检查点“刹车”机制：癌细胞表面有大量的PD-L1蛋白，其与T细胞上的PD-1受体结合后，会造成T细胞抑制，使其失去攻击能力。

2.肿瘤微环境（TME）的“保护罩”：TME的一个重要特点是形成“庇护所”。肿瘤组织会吸引调节性T细胞（Tregs）和髓系抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制细胞，构建起一个抑制免疫系统功能的微环境，从而阻止T细胞进入肿瘤内部。

3.抗原呈递缺陷：肿瘤细胞通过下调MHC-I分子表达，隐藏抗原特征，使T细胞无法识别“敌人”。

即以分子手段克服抑制免疫系统杀伤肿瘤的障碍，唤醒免疫系统杀伤肿瘤的能力。例如，使用免疫检查点抗体（如PD-1/PD-L1抗体）抑制PD-1/PD-L1的结合，解除“刹车”使T淋巴细胞脱“锁”；CAR-T细胞免疫治疗则是指人工改造T细胞，为其装上识别肿瘤细胞的“GPS”，从而精准地打击肿瘤细胞。

“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转化与突破

癌症免疫疗法的理想模式是“冷肿瘤”到“热肿瘤”的转化，这有赖于对肿瘤微环境免疫状态的研究和认知。肿瘤微环境中的免疫状态决定了免疫疗法的效果。依据免疫细胞浸润程度，可将肿瘤分为两种类型：第一种是“冷肿瘤”，其中免疫细胞浸润很少，处于免疫抑制状态，此类肿瘤（如胰腺癌）对传统治疗手段应答不佳；第二种是“热肿瘤”，其中富含大量免疫细胞，能够产生持续的免疫反应，黑色素瘤即属于此类型，其对免疫疗法具有高度应答性。

免疫治疗旨在逆转肿瘤细胞的免疫逃逸过程。主要策略有：第一，解除“刹车”，即解除对免疫应答的抑制，例如通过PD-1抑制剂阻止PD-1与PD-L1结合，从而恢复T细胞活性；第二，改变肿瘤微环境，例如使用抗CD25抗体去除Tregs，或使用抗VEGF抑制剂帮助T细胞到达肿瘤部位；第三，激活固有免疫，例如使用溶瘤病毒直接杀伤肿瘤细胞，或使用STING激动剂激活免疫应答。

个体化与联合的治疗范式革新

从单兵作战到协同作战，个性化治疗替代标准化治疗。个性化治疗将替代传统的标准化治疗以应对不同的癌细胞，采用基于多种数据源的“精准免疫地图”，利用生物标志物指导治疗，包括PD-L1的表达、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性等。发展新型个体化疫苗和可定制型CAR-T细胞，启动特异性免疫应答，增强对靶组织的特异性杀伤作用。

首先是综合治疗，即从单一疗法转向多手段协同治疗。将免疫治疗与手术、放疗、靶向药物等手段相结合，能够产生更好的效果。其次，不同组合有其特定优势：免疫治疗联合化疗，可诱导肿瘤细胞死亡并释放更多肿瘤抗原，增强肿瘤的免疫原性；联合放疗，可激活免疫反应；联合靶向治疗，可改善肿瘤血管，提高免疫细胞的浸润效率。

从实验室到临床的跨越

癌症免疫治疗从实验室走向临床，仍面临一些障碍和挑战。其中，跨越从基础研究到临床应用的鸿沟至关重要。传统的动物模型（如小鼠模型）不能完全模拟人体疾病，但类器官、PDX（人源肿瘤异种移植）等新型模型的出现，正帮助我们跨越这一障碍。然而，找到准确的生物标志物仍然是一个巨大挑战，因为肿瘤微环境在不断变化。综合分析不同来源的数据集，或许能为我们带来新的启示。