认识脊肌萎缩症 从早期筛查到基因治疗

出生缺陷是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常。出生缺陷可由染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起，也可由这两种因素交互作用或其他不明原因所致，通常包括先天畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病、功能异常如盲、聋和智力障碍等。全球年出生人口1.32亿，790万遗传相关出生缺陷，发生率6%（3.97%-8.2%）。死亡330万，320万终生残疾。中国年出生人口1600-2000万，2011年出生缺陷发生率5.6%，出生时结构畸形25万，每年新增先心病大于13万，先天听力障碍3.5万例，唐氏综合征2.3-2.5万例，唇裂和腭裂约2.3万例，神经管缺陷约1.8万例，先天性甲状腺功能低下症7600多例，苯丙酮尿症1200多例。

随着医疗技术的发展和卫生保健水平的提高，出生缺陷患儿的生存率不断提高。出生缺陷降低了人群健康水平和人口素质，因治疗、残疾或死亡导致的疾病负担巨大。在社会保障水平总体偏低的情况下，出生缺陷导致的因病返贫、因病致贫现象在中西部贫困地区尤为突出。出生缺陷不但严重影响儿童的生命和生活质量，给家庭带来沉重的精神和经济负担，而且也是导致我国人口潜在寿命损失的重要原因。

单基因遗传病是导致出生缺陷的一个重要原因。而脊肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy,SMA）是比较常见的单基因遗传病。

一、疾病概述

SMA是一类由脊髓前角运动神经元变性导致的肌肉无力、肌肉萎缩的疾病，由SMN1基因突变引起，属常染色体隐性遗传病。本病临床表现差异较大，根据患者起病年龄和病情严重程度，将SMA由重到轻分为4型，共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性的以肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩，智力发育及感觉均正常，发病越早，预后越差。中国人群携带率约1/50，活产婴儿发病率约1/10,000。

I型：出生后6个月内发病，严重肌无力，呼吸/吞咽困难，未经治疗死亡率高；

II型：出生6-18个月发病，表现为肌无力，可能需辅助呼吸，需长期康复支持；

III型：出生18个月后发病，轻度至中度肌无力，可独立行走，病情进展较慢；

IV型：成年期发病，轻度肌无力，生存期接近正常。

SMN1基因检测为SMA确诊金标准，血清SMN蛋白水平检测辅助早期诊断。新生儿筛查在部分国家（如美国、欧盟）已纳入常规项目。

治疗进展

1.核心药物

诺西那生钠：反义寡核苷酸药物，适用于所有类型SMA，FDA（2016）、NMPA（2019）批准；

Zolgensma：基因疗法，适用于2岁以下I型SMA，FDA（2019）、NMPA（2021）批准；

利司扑兰：口服小分子药物，适用于2月龄以上SMA，FDA（2020）、NMPA（2022）批准。

2.最新研究突破

Zolgensma长期随访（2023）：2型SMA患儿接受治疗后，90%以上达到独立行走能力（JAMANeurology）。I型患者接受Zolgensma治疗后，5年生存率达83%，且60%患者实现无永久通气生存⁴。

利司扑兰扩展适应症：2023年获FDA批准用于III型SMA成人患者。

挑战与风险

SMA治疗药物昂贵，无法治愈，仅减轻症状。

1.治疗局限性：

基因疗法（如Zolgensma）需在特定年龄段使用，且存在肝毒性风险（需定期监测肝功能）。

反义寡核苷酸（如诺西那生钠）需终身鞘内注射，可能引发局部反应。

2.经济与可及性：

Zolgensma单次治疗费用超200万美元，一次性注射治疗，多数国家依赖医保或慈善项目覆盖。2022年1月该药已获得我国临床许可，该药被称为史上最贵药。

诺西那生钠中国上市售价为70万元/针，患儿第一年需用药6次，往后每年用药3次，终身不停。2021年12月进入中国医保，价格降至约3.3万元/针，加上康复费用，每年总支出约10-20万元。

SMA的预防

曾生育过SMA患儿或直系亲属有SMA的夫妇，应行SMA的基因诊断。若夫妇双方均为SMA的携带者，理论上每次怀孕，胎儿有1/4的概率为SMA患者，1/2的概率为SMA携带者，1/4的概率为正常。若选择自然怀孕，可于孕期行产前诊断，若确诊为SMA，可行引产；也可行三代试管婴儿助孕，选择基因正常的胚胎植入，从而阻断SMN1基因向下一代传递。

无家族史的夫妇开展SMA携带者筛查是重要的优生优育措施，核心目的是预防SMA患者的出生、降低出生缺陷风险。其一是明确个体携带状态，评估生育患病后代的风险，为干预提供依据；其二是为生育决策提供科学支持，帮助夫妇通过产前诊断或三代试管婴儿技术避免患病儿出生；其三是通过大规模筛查和针对性干预，逐步降低群体中这类疾病的发病率，减轻家庭与社会负担；同时，筛查也能提升公众对遗传病的认知，推动“早发现、早干预”的防控理念，最终保障母婴健康、提高人口质量。